【摘要】 目的观察FOLFOX4化疗方案治疗晚期胃肠道肿瘤的疗效和毒性反应。方法 36例晚期胃肠道肿瘤患者，其中胃癌16例，结直肠癌20例。给予奥沙利铂(L-OHP) 85 mg/m2静脉滴注2 h，第1天；亚叶酸钙(CF )200 mg/m2静脉滴注，2 h,第1、2天；氟尿嘧啶(5-FU )400 mg/m2，静脉推注，第1、2天，5-FU 600 mg/m2 微泵持续静脉滴注，22 h, 第1、2天，2周重复，4周为1个周期。2个周期后以WHO评价标准评价疗效和毒性。结果 总有效（CR+PR）率为44．6%，其中胃癌总有效率为37．5%，结直肠癌总有效率50%，两组比较差异无统计学意义（P>0．05），中位缓解时间7．4个月，中位生存期11．4个月，1年生存率为50%。主要毒副反应为急性造血系统，感觉神经毒性和胃肠道反应，对症治疗均能耐受。 结论 FOLFOX4方案治疗晚期胃肠道肿瘤有提高总生存率的趋势，但远期生存率和后期并发症尚需进一步观察。
【关键词】晚期胃肠道肿瘤；奥沙利铂；亚叶酸钙；氟尿嘧啶お
【Abstract】 Objective To investigate the effect and toxicity on FOLFOX4 chemotherapy regimen for advanced carcinoma of gastrointestinal tract. Methods From May 2004 to May 2006,36 patients were entered into this study,the patients’ characteristics were:25 males and 11 females, with median age of 60．4 years(range 54~72);Karnofsky performance sore>70;the regimen consisted of oxaliplatin(85 mg/m2,d1,ivdrip),calciumfolinate(200 mg/m2,d1~2,ivdrip),and fluorouracil (400 mg/m2,d1~2 iv bolus and 600 mg/m2 d1~2 civ 22 h), repeaf per weeks,it is one cycle per 4 weeks,the effect and toxicity as shown by the WHO staging system after two cysles. Results All patients can fulfil the treatment plan.The overall respond(CR+PR)was 41．6%,among them the gastric carcinoma of 37．5%,colorectal carcinoma of 45%(P>0．05),the 1-year rate was 50．0%.Chief toxicities were acute hematological toxicities(Such as leukopenia),sensory nerve and gastrointestinal toxicities but they were tolerable after symptomatic treatment. Conclusion There is tendency to increase the overall survival rate on FOLFOX4 ragimen for advanced carcinoma of gastrointestinal tract. long-term survival and late toxicities need further observation.
【Key words】 Advanced carcinoma of gastrointestinal tract; Oxaliplatin; Calciumfolinate; Fluorouracil
胃肠道肿瘤是我国常见的肿瘤之一，具有起病隐袭、早诊率低、手术切除率低、长期生存率低的特点，对于确诊已达晚期和手术后出现复发转移的患者，联合化疗仍是主要的姑息治疗手段。晋中市第三人民医院从2004年5月至2006年5月采用FOLFOX4方案治疗的36例晚期胃肠道肿瘤取得较满意的临床疗效，现报告如下。
1 资料与方法
1．1 一般资料 2004年5月至2006年5月收治的36例晚期胃肠道肿瘤患者均经组织病理学确诊，其中男25例，女11例，平均60．4（54～72）岁，其中胃癌16例，结直肠癌20例，发生肺转移6例，肝转移10例，腹腔转移10例，并有明确的可测病灶评价疗效，经手术治疗者20例，不能手术或晚期不能切除者16例。入组时均未经化疗，Karnofsky评分均＞70分，预计生存＞3个月。化疗前血细胞分析、肝、肾功能均正常。
1．2 治疗方案 奥沙利铂（L-OHP） 85 mg/m2静脉滴注2 h, 第1天，亚叶酸钙（CF） 200 mg/m2静脉滴注2 h, 第1、2天；氟尿嘧啶（5-FU） 400 mg/m2 静脉推注，第1、2天，5-FU 600 mg/m2微泵持续静脉滴注22 h, 第1、2天，2周重复，4周为1个周期，2个周期评价疗效，每次化疗前30 min静脉滴注止吐药，治疗前后监测血细胞、肝、肾功能。有效或无进展者继续2～4个周期。
1．3 疗效及毒副反应评价标准 按WHO实体瘤近期客观疗效评定标准[1]，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）。有效率（RR）为CR+PR的例数占所有病例的百分数。毒副反应按WHO标准分为I～IV度[2]。神经毒性按L-OHP专用分级Levio法评定，0级：无神经毒副作用；I级：短期感觉异常或感觉迟钝；II级：感觉异常或感觉迟钝在整个疗程中；III级：感觉异常或感觉迟钝导致功能障碍。
1．4 统计学方法 计数资料用百分数表示，生存率采用SPSS 10．10 统计软件中Kaplan-Meier法计算，差异显著性采用U检验。 2 结果
2．1 近期疗效 见表1。胃癌与结直肠癌两组有效率差异无统计学意义（P>0．05）。
2．2 毒副反应 本组毒副反应多为I～II度，白细胞减少29例（80．6%），给 粒细胞集落刺激因子治疗后好转，感觉神经毒性病变22例（61．1%），表现为肢端麻木，冷刺激加重，停药后可逆转；腹泻、便秘20例（55．6%）；恶心、呕吐19例（52．8%）；其他毒副反应分别为肝功能损害13例（36．1%）；口腔黏膜炎12例（33．3%）；血小板减少11例（30．6%）；未发生明显的肾毒性。见表2。
2．3 随访 本组患者随访至2007年5月，中位缓解时间7．4个月，中位生存期11．4个月，1年生存率为50．0%。其中胃癌中位缓解时间5．6个月，中位生存期9．0个月，1年生存率为43．7%；结直肠癌中位缓解时间8． 9个月，中位生存期13．4个月，1年生存率为55．0%。
3 讨论
FOLFOX4是根据5-氟尿嘧啶(5-FU)、亚叶酸钙以及一种新的药物奥沙利铂研制出的一种复合抗癌药物。 5-FU加铂类药物是胃肠道肿瘤联合用药的基础，但顺铂（DDP）有明显的毒性反应包括肾毒性、耳毒性[3]。L-OHP是第三代铂类化疗药，以DNA作为靶点，机制与DDP相同，通过铂化DNA化合物而抑制DNA的合成与修复，使DNA损伤，而且与DNA的结合率比DDP快10倍，比DDP有更广谱的抗癌活性，且与DDP无交叉耐药，这可能与L-OHP所独有的二氨环己烷基团避开了DDP的某些耐药机制有关。L-OHP对骨髓造血系统抑制较轻，常规量不需水化，肾毒性、耳毒性较小，胃肠反应轻微[4]，其突出的毒副反应是外周神经毒性病变，随累积剂量增加而加重，累积量达780～800 mg/m2时出现功能障碍达10%～15%[5]，但一般为可逆性，在停药12～13周逐渐恢复。而5-FU干扰DNA合成，二药联合应用具有互补作用。CF是一种还原型叶酸，可以稳定5-FU与胸苷酸合成酶的结合，三者紧密结合形成三联体，从而增强了5-FU对DNA合成的抑制，与5-FU联合使用具有协同抗癌作用[6]。
L-OHP与CF/5-FU联合治疗胃肠道肿瘤的报道日益增多，如国内金懋林等[7]报道治疗晚期胃癌40例，有效率为42．5%，於伟明等[8]报道治疗大肠癌的有效率为47．1%。本组36例患者总有效率为44．4%，其中胃癌总有效率为37．5%，结直肠癌总有效率为50．0%，与文献报道相似。
本组患者的主要不良反应为：骨髓抑制发生率为80．6%，I、II度占61．1%，给予粒细胞集落刺激因子治疗均可好转；恶心、呕吐与腹泻、便秘的发生率分别为52．8%，55．6%，均为I、II度，可好转；感觉神经毒性发生率为61．1%，表现为肢端麻木，冷刺激加重，停药后可逆转，与文献报道一致[9]，无一例因此终止化疗，与预防措施得当有关。
随访资料表明，本组患者中位缓解时间7．4个月，中位生存期11．4个月；1年生存率为50．0%，其中胃癌中位缓解时间5．6个月，中位生存期9．0个月，1年生存率为43．7%；结直肠癌中位缓解时间8．9个月，中位生存期13．4个月，1年生存率为55．0%，与多项资料[10-11]比较具有较长的缓解期，生存期和较高的1年生存率。
总之，FOLFOX4方案治疗晚期胃肠道肿瘤近期有效率高，毒副反应轻，可有效延长生存期，有提高总生存率的趋势，但远期生存率和后期并发症尚需进一步观察。
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