【摘要】 目的 研究奥曲肽对重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)患者血清白细胞介素-6(interleukin 6，IL-6)、白细胞介素-8(interleukin 8，IL-8)及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等细胞因子的影响。方法 48例SAP患者随机分成丹参治疗组及非丹参治疗组，每组24例；选择年龄匹配的20例健康志愿者为对照组。在患者入院24 h内以及治疗4、7 d后采静脉血并检测血清中IL-6、IL-8和TNF-α水平。结果 SAP患者3种炎症因子较健康志愿者均显著升高(P<0．05)。奥曲肽治疗组与非奥曲肽治疗组入院时3种细胞因子差异无统计学意义(P>0．05)，治疗4、7 d后两组SAP患者3种细胞因子均降低(P<0．05)，但奥曲肽治疗组下降更明显(P<0．05)。结论 奥曲肽可降低SAP患者的炎症性细胞因子。
【关键词】 奥曲肽；重症胰腺炎；白细胞介素-6；白细胞介素-8；肿瘤坏死因子-αお
【Abstract】 ObjectiveTo study the effects of octreotide on serum levels of cytokines including interleukin-6（IL-6),interleukin-8 (IL-8) and tumor necrosis factor alpha (TNF-α) in patients with severe acute pancreatitis(SAP)．Methods Forty eight SAP patients were randomly divided into octreotide-treated group and non-octreotide treated group with twenty four patients in each group． Twenty age-matched healthy volunteers were assigned to control group． Serum levels of IL-6， IL-8 and TNF-α were tested within 24 hours of admission 4 days and 7 days after admission．Results Compared with those of the healthy volunteers, serum levels of the IL-6, IL-8 and TNF-α of the SAP patients were significantly elevated (P<0．01)． Serum levels of the three cytokines were significantly decreased in both octreotide-treated group and non- octreotide-treated group after 7-day treatment(P<0．05)．The declining of the serum levels of the three cytokines in octreotide-treated group was more obvious than that in non-octreotide treated group．Conclusion Octreotide can treat SAP patients by reducing the serum levels of IL-6,IL-8,and TNF-α．
【Key words】Octreotide；Severe acute pancreatitis；Interleukin-6；Interleukin-8；Tumor necrosis factor alpha
重症急性胰腺炎(SAP)是临床上常见的消化系统急性重症，临床经过凶险，严重者伴有休克、呼吸衰竭及肾脏衰竭，病死率高达15%～30%，其发病机制至今尚未完全明了。近年来随着研究的深入，细胞因子和炎症反应失衡理论的重要性已得到公认，细胞因子水平可用于判断AP的病情及预后。本文探讨SAP患者细胞因子IL-6、IL-8、TNF-α水平的变化，以及采用奥曲肽治疗对这些变化所产生的影响，现报道如下。
1 资料与方法
1．1 一般资料 2004年12月至2007年12月间本院住院治疗的SAP患者48例，其中男33例，年龄22～65岁，平均（42．5±10．1）岁；女15例，年龄20～65岁，平均（43．1±9．5）岁；按随机数字表分为奥曲肽治疗组及非奥曲肽治疗组，每组各24例。其中奥曲肽治疗组中酒精性胰腺炎8例，胆源性胰腺炎13例，特发性胰腺炎3例；非奥曲肽治疗组中酒精性胰腺炎7例，胆源性胰腺炎15例，特发性胰腺炎2例；病例入选标准[1]：起病后48 h内入院，临床上表现为急性、持续性腹痛(偶无腹痛)，血清淀粉酶活性增高≥正常值上限3倍，影像学检查提示胰腺有形态改变，排除其他疾病，且具下列之一者:局部并发症(胰腺坏死、假性囊肿、胰腺脓肿)；器官功能衰竭；Ranson评分≥3；APACHE-Ⅱ评分≥8；CT分级为D、E。排除标准：有胃肠疾病、糖尿病、肿瘤及自身免疫性疾病病史者，胆源性胰腺炎需急诊内镜介入治疗者，慢性胰腺炎急性加重者。两组患者的性别、年龄、APACHEⅡ积分均差异无统计学意义。健康对照组为同期健康体检者20例，其中男14例，女6例，年龄22～65岁，平均（40．2±9．7）岁。
1．2 治疗方法 非奥曲肽治疗组给予常规治疗，包括：①抑制胰酶分泌禁食，持续胃肠减压；常规药如迷走神经阻断剂阿托品或H-受体抑制剂西米替丁，各种制酸剂如氢氧化铝，碳酸氢钠等都可中和胃酸，间接抑制胰液分泌；②镇静和止痛；③纠正水、电解质紊乱；④营养支持治疗；⑤抗生素应用。奥曲肽治疗组除上述治疗外，加用奥曲肽0．1 mg皮下注射，1次/8 h，连续应用5～7 d。
1．3 测定方法 入院24 h及治疗后4、7 d空腹抽取静脉血3 ml，提取血清，平均分装于3个试管，均冻于-70℃冰箱保存，待测血清IL-6、IL-8和TNF-α浓度，采用双抗体夹心ELISA法，在492 nm处测定吸光度(A值)，所有A值都应减去空白值后再行计算，绘出标准曲线，根据样品A值求出标本中各细胞因子浓度。IL-6、IL-8和TNF-α试剂盒由北京晶美生物工程公司提供，酶标仪为奥地利Tecan Sunrise产品。 1．4 统计学方法 所有测定值均用(x±s)表示，运用SPSS 12．0统计软件，各组之间差异比较采用方差分析,以P<0．05为差异有统计学意义。
2 结果
2．1 SAP患者入院24 h细胞因子变化与健康组的比较 SAP组与健康对照组比较，IL-6、IL-8、TNF-α水平明显高，差异有统计学意义(P<0．01)，见表1。
2．2 奥曲肽治疗组和非奥曲肽治疗组患者细胞因子水平变化的比较入院时，奥曲肽治疗组和非奥曲肽治疗组细胞因子水平的差异无统计学意义(P>0．05)；第4、7天，奥曲肽组较非奥曲肽组各细胞因子值更低，下降更快，差异均有统计学意义(P<0．05或0．01)，见表2。
3 讨论
SAP的发病机制很复杂，初始由于各种始动因素(胆道梗阻、酗酒、暴饮暴食、外伤、高血脂等)破坏胰腺的正常保护，引起胰酶异常激活，破坏腺泡细胞，产生和释放细胞因子，这些细胞因子激活以巨噬细胞为起始的其他细胞因子生成细胞，启动细胞因子的瀑式反应，放大炎症反应。此外，由细胞因子介导产生的炎症递质可增加血管内皮细胞表面黏附分子的表达，引起中性粒细胞在局部的粘附、聚集，并产生细胞因子和炎症递质，导致局部的细胞毒性作用，使血管通透性改变，血小板聚集，胰腺微循环障碍，加重胰腺损伤，进一步导致胰腺及胰周组织发生自身消化[2]。研究表明炎症因子可作为评价预测AP严重程度的重要指标，因此在SAP发病过程中，血清炎性细胞因子水平的变化可以在一定程度上反映治疗是否有效[3]。
奥曲肽是一种人工制成的天然生长抑素八肽衍生物，而生长抑素可减少腺胰的内分泌和外分泌。奥曲肽作用与生长抑素相似，但作用时间更长，它抑制生长激素(GH)和胃肠胰(GEP)内分泌系统肽的病理分泌增加。奥曲肽能直接或间接抑制胰酶分泌，从而达到治疗胰腺炎的目的。目前认为，奥曲肽对SAP治疗的机制是：①抑制胰腺外分泌，尤其是胰酶的分泌，减少胰腺血流，而胰腺过度充血与组织发生坏死相关；②松弛Oddi氏括约肌而有利于胰液的排出；③抑制血小板活化因子的释放；减轻经毛细血管的外渗；④激活网状内皮系统吞噬细胞功能，减轻全身性内毒血症，抑制血小板活性因子的生成和释放，预防毛细血管渗漏综合征及其导致的肺功能恶化；⑤胰外途径如抑制胃酸及胃液分泌，胃肠运动等间接抑制胰腺内、外分泌功能。由此可见，奥曲肽通过多作用靶点达到治疗作用。
IL-6是一种重要的急性反应期炎症介质，主要由单核细胞在IL-1、肿瘤坏死因子(TNF)等诱导下产生，也可由激活的巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等产生，是一种重要的炎症始动因子，血清IL-6在短期内可达峰值，其高峰出现时间和浓度可作为早期识别AP轻重的有效指标[4]。IL-8主要由单核细胞和血管内皮细胞产生，是一种重要的白细胞趋化因子，主要吸引中性粒细胞、嗜碱性粒细胞，引起炎症反应；有研究表明，IL-8在SAP早期中性粒细胞的激活和随后中性粒细胞弹性蛋白酶的释放中起着重要作用，为早期炎性反应指标，其峰值出现在第0～1天，高低与SAP的严重程度相关，且影响AP的预后[5]。TNF-α由胰腺实质中浸润的白细胞产生，TNF-α除刺激IL-6和IL-8产生外，还能刺激产生并播散几乎所有严重败血症中的有害物质。本研究结果显示，SAP组血清IL-6、IL-8、TNF-α显著高于健康对照组（P<0．01）。
本研究观察了奥曲肽注射液对SAP患者血清IL-6、IL-8、TNF-α水平的影响，研究结果显示奥曲肽治疗SAP患者后细胞因子下降较非奥曲肽组更明显，其机制可能为奥曲肽改善胰腺微循环，阻断了细胞因子及炎症介质的释放，从而减轻了全身炎症反应进程，减少氧自由基、一氧化氮的产生，减少细菌易位，对胰腺细胞起保护作用。因此，奥曲肽对SAP有积极的临床价值。
参考文献
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［2］ Bhatia M. Inflammatory response on the pancreatic acinar cell injury.Scand J Surg， 2005，94(2):97-102.
［3］ 白春洋，宋艳敏，雷素萍．急性胰腺炎患者血清细胞因子和炎症介质的变化．军医进修学院学报，2006，27(2)：112-113．
［4］ Ohmoto K，Yamamoto S．Serum interleukin-6 and interleukin-10 in patients with acute pancreatitis：clinical implications．Hepatogastroenterology，2005，52(64)：990-994．
［5］ Panek J, Karcz D, Pieton R, et al. Blood serum levels of proinflammatory cytokines in patients with different degrees of biliary pancreatitis.Can J Gastroenterol,2006 ,20(10):645-8．